Santapaola werd geboren in Catania en raakte vanaf jonge leeftijd betrokken bij de Siciliaanse Cosa Nostra. Zijn carrière werd gekenmerkt door bloedige conflicten en nauwe banden met andere maffialeiders.
Door de jaren heen bouwde Santapaola sterke banden op met invloedrijke figuren zoals Salvatore ‘Toto’ Riina binnen de Corleonesi‑clan, wat hem tot een centrale spil maakte.
De dood van Santapaola veroorzaakte reacties zowel binnen de maffia als daarbuiten. Hoewel zijn invloed door gevangenisstraf was verminderd, bleef hij een symbool van geweld.
Critici wijzen op de langdurige rol van Santapaola bij corruptie, omkoping en het ondermijnen van rechtshandhaving in Sicilië. Zijn dood laat een complex hoofdstuk achter in de georganiseerde misdaad.